Herramientas de optimización farmacéutica

Solo el 12 % de los fármacos que pasan del laboratorio a los ensayos clínicos de fase 1 acaban recibiendo la aprobación de la FDA.

13 herramientas para planificar el escalado farmacéutico

1. Planificar las aprobaciones de la FDA

Solo el 12 % de los fármacos que pasan del laboratorio a los ensayos clínicos de fase 1 acaban recibiendo la aprobación de la FDA. Sin embargo, planificar el eventual escalado farmacéutico mucho antes de recibir las aprobaciones permite alcanzar la producción a escala comercial en el menor plazo posible.

Evalúe sus instalaciones y capacidades como preparación: asegúrese de contar con la capacidad de equipos y la superficie necesarias para los volúmenes de producción, tenga suficientes consumibles disponibles para los primeros lotes, forme a su personal y prepare su cadena de suministro.

Esta estrategia no es tan arriesgada como parece. Invertir pronto en estas áreas significa que estará listo para la producción comercial lo antes posible una vez que reciba las aprobaciones, evitando largos períodos de inactividad mientras diseña nuevas instalaciones y valida procesos. El mayor tiempo de actividad compensa rápidamente las inversiones iniciales.

Los riesgos restantes pueden mitigarse utilizando técnicas de fabricación flexibles y de pequeño volumen que escalan fácilmente y lo suficiente para satisfacer las exigencias de producción incluso de los ensayos clínicos de fase 3. Pueden diseñarse procesos de escalado adicionales en paralelo con esos ensayos de fase avanzada.

2. Diseñar para la producción comercial en una sala blanca GMP

Las decisiones de diseño tomadas en las primeras fases del desarrollo pueden afectar de forma significativa a su rapidez de llegada al mercado, al cumplimiento normativo y a la flexibilidad para el crecimiento futuro. Tener en cuenta los factores que serán necesarios para la fabricación de gran volumen mientras aún trabaja en un laboratorio de I+D puede ahorrarle meses de trabajo más adelante.

Después, a medida que su proceso se desarrolle, puede elegir una CDMO especializada que diseñe un nuevo proceso, nuevos equipos y/o una nueva instalación, todo lo cual puede diseñarse para lograr el máximo tiempo de actividad en cada fase del proceso. Puede ser tan sencillo como garantizar un acceso fácil a los equipos que requieren mantenimiento regular, para que los técnicos puedan realizar de forma rápida y sencilla las reparaciones necesarias, minimizando el tiempo de inactividad. Los costes más elevados (por ejemplo, los del mantenimiento preventivo) se compensarán con el mayor tiempo de actividad.

3. Reforzar su cadena de suministro

Los medios habituales para reducir los riesgos de una cadena de suministro son herramientas potentes para asegurarse de que sus proveedores no se conviertan en un cuello de botella para el éxito del escalado. Compruebe que sus proveedores podrán soportar los mayores volúmenes necesarios para la producción y busque una segunda fuente cuando sea necesario. Aunque cualificar a un nuevo proveedor lleva tiempo y es caro, hacerlo pronto evitará retrasos posteriores en la cadena de suministro y en los trámites normativos, cuando preferirá centrarse en el escalado.

4. La fabricación ajustada (lean) clásica: no es solo para Toyota

El enfoque Lean se ha aplicado rigurosamente a la producción farmacéutica, pero un principio clave del Lean es la mejora continua. Optimizar continuamente un proceso a medida que se desarrolla (y mucho antes de que llegue a un entorno de producción GMP) equivale a preparar el futuro. Es mucho más sencillo mejorar un proceso mientras se desarrolla y antes de que se valide para la producción comercial.

Otros conceptos Lean:

- Tiempos de preparación reducidos: los líquidos de proceso y los tampones pueden obtenerse externamente y llegar ya preparados, lo que reduce el tiempo de inactividad de los equipos de producción.

- Trabajo estandarizado y formación de los operarios: ante todo, es un medio de evitar retrasos innecesarios en la producción por parte de ingenieros u operarios, a la vez que les permite dar la voz de alarma si surge un problema. Estandarizar siempre que sea posible simplifica esa formación, además de simplificar las compras y el inventario (y, en consecuencia, acortar los plazos de entrega).

- Tamaños de lote reducidos: el flujo pieza a pieza del Lean se traduce en fabricación farmacéutica continua. Permite un mejor control de calidad, una huella menor y más tiempo de actividad.

5. Sacar el máximo partido de sus plantas piloto

Este es el primer lugar donde se exploran conjuntamente los requisitos de ingeniería, clínicos, comerciales, normativos, de fabricación y de proceso. Localizar eficazmente los cuellos de botella y resolver los problemas de producción a pequeña escala es clave para asegurarse de que no vuelvan a aparecer a escalas mayores.

Además de establecer los parámetros de producción, las plantas piloto (GMP o no) son el lugar para asegurarse de que no hay problemas de capacidad, de que las transferencias de datos y conocimientos se realizan sin problemas y de que los propios equipos escalarán sin necesidad de establecer nuevos parámetros de proceso. Centrarse en el primer escalado, de 10 L a 100 L, puede ser incluso más importante que el escalado de 100 L a 10 000 L: en ese primer escalado es cuando los tipos de equipos tienen que pasar de la escala de laboratorio a la de producción.

6. Optar por equipos de un solo uso siempre que sea posible

En los últimos 20 años, los equipos de un solo uso han avanzado de forma significativa y ofrecen varias ventajas frente al acero inoxidable tradicional, en concreto mayores rendimientos y una mayor flexibilidad y escalabilidad. El uso único también elimina las preocupaciones por la contaminación cruzada y reduce drásticamente el tiempo entre lotes.

Otra ventaja del uso único es que las instalaciones tardan menos de una cuarta parte del tiempo en construirse, porque están mucho menos personalizadas (véase el n.º 7). Las instalaciones de un solo uso pueden construirse por lo general en 12 – 18 meses, frente a los 5 – 6 años que lleva construir una instalación a gran escala con el equipo reutilizable tradicional. Aunque para tamaños de lote grandes a menudo sigue teniendo sentido utilizar acero inoxidable. Pero una previsión exacta de las demandas de producción mostrará que, en particular en la fabricación de productos biológicos, los equipos de un solo uso suelen salir ganando.

7. Estandarizar (preferiblemente en equipos de un solo uso)

Es difícil proponer la estandarización en entornos llenos de equipos muy personalizados. Sin embargo, utilizar equipos estándar ofrece a los operarios una interfaz común en todos los skids, lo que agiliza el procesamiento y reduce la posibilidad de error humano. Los grupos de mantenimiento tienen que tratar con menos proveedores; compras e inventario se alegran de la sencillez y de los plazos de entrega más cortos; y a TI le encanta que haya menos riesgos de seguridad por haber menos plataformas de datos en juego, y que la integridad de los datos aumente enormemente al reformatear y transferir menos entre plataformas.

Optar por estandarizar con equipos de un solo uso es especialmente beneficioso. El uso único tiene menos variaciones de materiales y, por tanto, requiere menos validaciones de la FDA. También es más flexible y puede utilizarse en una gama más amplia de escalas, lo que facilita la planificación y las compras internas y para sus proveedores. Por último, requiere menos formación, porque el mismo equipo puede utilizarse en más casos.

En conjunto, esto muestra que la estandarización en equipos de un solo uso es especialmente potente, y explica el reciente aumento de las prefabricaciones de un solo uso.

8. Recordar lo diferentes que son los productos biológicos de los API tradicionales de molécula pequeña

En 2017, los productos biológicos representaron el 27 % de las nuevas aprobaciones de fármacos en EE. UU., frente al 10 % en 2007, y se prevé que aumenten hasta el 50 % del valor de los 100 principales productos del mercado en 2022. Este mercado es muy distinto del de los fármacos de molécula pequeña: los productos biológicos se utilizan sobre todo para terapias dirigidas, tratamientos de precisión y medicamentos huérfanos. Como estos mercados son mucho más pequeños que los de, por ejemplo, el ibuprofeno (o incluso una vacuna biológica contra la gripe), en realidad se requiere menos escalado. Por ello, la estrategia de fabricación de los productos biológicos suele ser completamente distinta de la de los medicamentos en dos áreas clave.

En primer lugar, los tamaños de lote más pequeños son a la vez viables y necesarios. Un equipo demasiado grande para los tamaños de lote provocará enormes pérdidas de material y, debido al mayor coste de fabricación de los productos biológicos, estas pérdidas son extremadamente costosas. Utilizar equipos de tamaño adecuado para los lotes más pequeños evita las pérdidas. Esto abre la puerta a utilizar principalmente equipos de un solo uso, que son más baratos y flexibles que las alternativas de acero inoxidable.

En segundo lugar, es necesaria una mayor flexibilidad en las capacidades de fabricación. Es probable que los equipos tengan que cambiarse entre distintos productos biológicos, en lugar de diseñarse a medida para un único proceso. La escalabilidad de los equipos de un solo uso ofrece aquí otra ventaja si más adelante resulta que se necesita más producto del previsto originalmente. Así, el mismo equipo podría utilizarse de forma realista tanto para los ensayos clínicos en fase inicial como para las series de producción comercial. Esto reduce aún más los costes al eliminar las transferencias de instalaciones y/o técnicas, y el tiempo de inactividad y la revalidación asociados.

9. Reducir los riesgos de las transferencias de tecnología

La integridad de los datos es clave para las aprobaciones normativas. Mientras tanto, transferir el conocimiento del producto y del proceso entre el desarrollo y la fabricación, entre plantas o entre plataformas es intrínsecamente arriesgado, y perder un lote por datos con un formato incorrecto es un error costoso.

10. Integrar y automatizar pronto

Si sus equipos no se comunican entre sí, los operarios tienen que configurar los datos, los técnicos tienen que trabajar con los proveedores en el mantenimiento y TI tiene que trabajar en funcionalidades básicas de integración. Este escenario genera largos tiempos de cambio mientras se gestionan los datos y supone un grave riesgo para sus datos, lo que podría cerrar la puerta a las aprobaciones normativas.

Una encuesta de 2019 indicó que la mitad de las empresas industriales había sufrido una filtración de datos en el último año. Incluso algo aparentemente trivial puede comprometer los datos; un ejemplo habitual es un empleado que sale de una instalación con una memoria USB en el bolsillo.

Las filtraciones de datos pueden prevenirse integrando los equipos en un protocolo de red común y automatizando la recogida de datos. Por ejemplo, implantar un historiador de lotes automático reduce significativamente el riesgo de error en comparación con la recogida manual de datos, a la vez que ofrece un acceso sencillo a los datos históricos para las revisiones normativas. En combinación con un software de analítica, también se convierte en una potente herramienta de gestión de la calidad.

11. Aumentar la familiaridad con el panorama normativo

No todos los miembros de la organización tienen que ser expertos en validar procesos con la FDA. Sin embargo, todos deberían ser conscientes de que si hay que cambiar un equipo, será necesaria una revalidación. Este problema surge con frecuencia cuando un equipo no puede escalar con el proceso, lo que obliga a sustituirlo por otro capaz de manejar mayores volúmenes de producción.

Si los ingenieros de una organización están todos familiarizados con el marco normativo y entienden el tiempo, el coste y el trabajo que supone la validación, pueden diseñar sistemas con equipos elegidos específicamente por su escalabilidad y evitar revalidaciones innecesarias más adelante.

12. Reducir la escala con eficacia para resolver problemas de forma eficiente

Reducir la escala es tan importante como aumentarla, ya que garantiza que podrá resolver los problemas que inevitablemente surgen durante el desarrollo de su proceso, y resolver problemas en un sistema a pequeña escala que no reproduce adecuadamente los límites de transferencia de masa del sistema grande no será especialmente valioso. Un sistema a escala reducida debe reproducir la transferencia de oxígeno, la agitación y la aireación, la densidad de potencia, los caudales, las velocidades de cizallamiento, etc. del sistema mayor para ser una herramienta útil.

13. Aprovechar el trabajo en entornos no GMP cuando sea posible

Algunas plantas piloto son entornos GMP validados, otras no. Cuando trabaja en una planta piloto no GMP, es mucho más barato y sencillo planificar y reducir los riesgos de su escalado farmacéutico. Por tanto, escale todo lo posible en este entorno, sin olvidar que su objetivo final es la producción GMP.

Más información: ¿es el momento de pasar a los biorreactores de un solo uso? $