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Análisis de nitritos en productos farmacéuticos: control de un precursor de la nitrosamina

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Análisis de trazas fiable y robusto mediante cromatografía iónica (CI)

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Las nitrosaminas son cancerígenas, incluso a niveles mínimos. Por ello, la FDA ha publicado directrices sobre el control de las impurezas de nitrosaminas en los medicamentos de consumo humano [1]. En condiciones ácidas, las nitrosaminas pueden formarse cuando hay aminas y nitritos presentes.

El control de las impurezas de nitrito en productos farmacéuticos y materias primas puede formar parte de una estrategia de control de las nitrosaminas. La cromatografía iónica (CI) es muy adecuada para el análisis de trazas de nitrito.

Desde el descubrimiento de la N-nitrosodimetilamina (NDMA) en el medicamento valsartán [2], se han detectado contaminantes nitrosamínicos en muchos otros fármacos. Esto ha suscitado preocupaciones de seguridad en la industria farmacéutica [3]. La FDA ha publicado una guía de control, ya que incluso niveles bajos de nitrosaminas suponen un riesgo para la salud [1]. Además, la ICH ha actualizado su directriz M7(R2) [3,4] y la USP ha publicado el Capítulo General <1469> sobre impurezas de nitrosaminas [5].

En condiciones ácidas, las aminas secundarias o terciarias pueden reaccionar con el nitrito para formar nitrosaminas. Las aminas como la dimetilamina se utilizan comúnmente en la síntesis de ingredientes farmacéuticos activos (API) y excipientes. El nitrito puede estar presente como impureza en materias primas y disolventes, o puede formarse durante el proceso de fabricación del fármaco [5].

Las tres directrices reguladoras recomiendan una evaluación de riesgos para detectar la posible inclusión de nitrosaminas en los productos farmacéuticos. La vigilancia de los niveles de trazas de impurezas de nitrito como fuente potencial de nitrosaminas puede formar parte de una estrategia de control para los fabricantes de productos farmacéuticos.

La cromatografía iónica (CI) es un método excelente para medir los niveles de trazas de nitrito. A diferencia de las mediciones fotométricas y otros métodos de ensayo, el cloruro no interfiere con el análisis de nitrito por CI. Por lo tanto, la preparación de muestras mediante extracción en fase sólida (SPE) o pre-derivatización no es necesaria con la CI. Además, el CI puede detectar simultáneamente múltiples impurezas iónicas en los productos farmacéuticos.

Una columna Metrosep A Supp 10 (envase L91) con detección UV/VIS es la opción preferida para el análisis por CI de nitritos en productos farmacéuticos. Las técnicas de preparación de muestras en línea, como la técnica inteligente de preconcentración con eliminación de matriz (MiPCT-ME) de Metrohm, aumentan aún más la sensibilidad y robustez del análisis. La preconcentración de la muestra aumenta la sensibilidad, permitiendo detectar incluso trazas de nitrito. La eliminación de la matriz mejora la robustez al eliminar la matriz de la muestra que interfiere.

Para obtener más información sobre este análisis, lea nuestras Notas de aplicación gratuitas sobre la determinación de nitrito en un API y un excipiente mediante CI.

Nota de aplicación AN-S-401 - Nitrito en API de clorhidrato de duloxetina

Nota de aplicación AN-S-402 - Nitrito en hidroxipropilmetilcelulosa

Referencias

[1] Administración de Alimentos y Medicamentos del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE.UU.; Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER). Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs.

[2] Mansouri, I.; Botton, J.; Semenzato, L.; Haddy, N.; Zureik, M. Valsartán contaminado con N-nitrosodimetilamina y riesgo de cáncer: A Nationwide Study of 1.4 Million Valsartan Users. Revista de la Asociación Americana del Corazón 2022, 11 (24), e8067.

[3] Tuesuwan, B.; Vongsutilers, V. Current Threat of Nitrosamines in Pharmaceuticals and Scientific Strategies for Risk Mitigation. Journal of Pharmaceutical Sciences 2023, 112 (5), 1192-1209.

[4] Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH). M7(R2) - Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.

[5] U.S. Pharmacopeia. USP-NF.〈1469〉Nitrosamine Impurities.